Antoine vào học kiến trúc tại École des Beaux-Arts (Trường Mỹ thuật). Năm 1921, ông bắt đầu đi nghĩa vụ quân sự và được điều đến Strasbourg để học nghề phi công. Tốt nghiệp một năm sau đó, Saint-Exupéry được đề nghị gia nhập không quân nhưng do gia đình vợ chưa cưới phản đối, ông phải quay trở về Paris để nhận một công việc bàn giấy. Tuy vậy, cuối cùng việc kết hôn của Antoine không thành và sau vài lần không thành công trong những công việc khác nhau, ông quyết định quay lại nghề phi công năm 1926.

Làm việc trong công ty Aéropostale chuyên vận chuyển bưu phẩm bằng đường không từ Toulouse đến Darkar, Saint-Exupéry trở thành một trong những phi công tiên phong thực hiện những chuyến bay vận chuyển bưu phẩm quốc tế, thời điểm mà những chiếc máy bay còn được trang bị rất nghèo nàn và những phi công hầu như phải bay bằng kinh nghiệm và bản năng của chính họ. Sau này Antoine đã phàn nàn rằng người lái những chiếc máy bay hiện đại giống nhân viên kế toán hơn là phi công thực sự. Cuối năm 1927, Saint-Exupéry được chỉ định làm giám đốc một sân bay ở Cap Juby, Maroc với nhiệm vụ cải thiện mối quan hệ của công ty với cả những người ly khai gốc Moor và những người Tây Ban Nha. Năm 1929, Saint-Exupéry đến Nam Mỹ để điều hành hãng bưu phẩm hàng không Aerolíneas Argentinas.

Tác phẩm đầu tiên của Saint-Exupéry, cuốn L'Aviateur (Người phi công) được xuất bản trên tạp chí Le Navire d'Argent. Trong thời gian làm việc cho Aéropostale, nhà văn cho xuất bản tập sách đầu tiên, Courrier Sud (Chuyến thư miền Nam) (1929). Năm 1931, tác phẩm Vol de Nuit (Bay đêm) kể về những năm tháng sống ở Nam Mỹ của nhà văn đã giành giải thưởng lớn Prix Femina của Văn học Pháp. Cùng năm này, tại Grasse, Saint-Exupéry đã cưới bà Consuelo Suncín Sandoval, một nhà văn, nghệ sĩ người Salvador đã từng có một đời chồng. Cuộc hôn nhân của hai người nghệ sĩ sau này gặp rất nhiều sóng gió, khi Saint-Exupéry thường xuyên xa nhà và ngoại tình với nhiều phụ nữ Pháp, trong đó có Hélène de Vogüé, người được thừa hưởng di sản văn học của Saint-Exupéry và là tác giả một cuốn tiểu sử về ông (với bút danh Pierre Chevrier).

Năm 1934, sau những khó khăn của công ty, Saint-Exupéry phải chuyển sang làm phóng viên cho báo Paris-Soir. Ông đã đến Việt Nam năm 1934 và Moskva năm 1935. Tháng 12 năm 1935, trong khi cố gắng phá vỡ kỷ lục thời gian bay từ Paris đến Sài Gòn, chiếc máy bay Caudron Simoun của Saint-Exupéry và người thợ máy đã rơi xuống một sa mạc ở Libya. Họ đã được những người Ả Rập giải cứu và câu chuyện này đã được nhà văn kể lại trong tác phẩm Terre des Hommes (Cõi người ta [1]) xuất bản năm 1939. Tác phẩm này được đánh giá rất cao và đã giành giải thưởng của Viện Hàn lâm Pháp.